Достовірно відомо, що поселення на території сучасних Дергачів існували у скіфську добу (VI-III ст. до н.е.), а також у пізніші часи (V-VII ст. н.е.).
Поблизу Дергачів було знайдено унікальне бронзове навершя, яке до цього часу є єдиним відомим скіфським навершям, увінчаним фігурою давньоєгипетського міфічного страховиська — сфінкса. Цей предмет був частиною моделі світового дерева, що відображало скіфський світогляд про горизонтальну та вертикальну структуру Всесвіту . Зараз цей артефакт експонується на археологічній виставці Харківського історичного музею імені М. Ф. Сумцова.
З 2018 р. археологічна експедиція Харківського історичного музею імені М. Ф. Сумцова здійснювала розкопки курганного могильника скіфського часу на заході Дергачів, який задовго до цього, у 1903 р., вивчав харківський археолог Є.П. Трефільєв . У 2018 р. було досліджено 4 кургани, отримано колекцію предметів та інформацію про поховальний обряд . Загалом впродовж польових сезонів 2018 — 2019 років археологічними експедиціями було розкопано 7 курганних насипів, п’ять з яких містили поховальні камери. Лише одне з досліджених поховань не було пограбовано, інші містили грабіжницький лаз. За висновками дослідників ця археологічна пам’ятка найімовірніше є родовим могильником, що використовувався в межах кінця V — IV ст. до н. е.
Перша згадка про Деркачі — 1660. Тоді жило 26 родин переселенців із Правобережжя, а пізніше серед мешканців слободи з’являються козаки. Деркачівська козацька слобода стає невід’ємною частиною великої лінії місць-фортець так званої «Бєлгородської лінії», яка захищала від набігів татар південні кордони Російської імперії.
Під час нападу кримських татар 1680 Деркачі зруйновані й лише в 30-х роках XVIII століття спорудили нову фортецю.
У XVIII столітті Дергачі були сотенним містечком Харківського слобідського козацького полку. До 1742 року тут існувало правління однієї, у 1742—1765 рр. — двох козацьких сотень. Посади сотників в обох сотнях традиційно обіймали представники відомого на Слобожанщині козацько-старшинського роду Ковалевських (герба «Доленґа»). Містечко мало власну символіку: сотенний прапор (з зображенням Архангела Михаїла) і ратушну печатку з гербом (зображенням птаха-деркача, над яким восьмикутна зірка).
За даними на 1779 р. Дергачі — військова слобода Харківського повіту Харківського намісництва, що налічувала на той час 2287 мешканців (2316 «військових обивателів» і 71 «власницького підданого»).
За даними на 1864 рік у казенній слободі, центрі Дергачівської волості Харківського повіту мешкало 5874 особи (2855 чоловічої статі та 2919 — жіночої), налічувалось 909 дворових господарств, існували 2 православні церкви, училище, відбувалось 2 щорічних ярмарки та базари.
Станом на 1914 рік кількість мешканців зросла до 14600 осіб.
Деркачі постраждали внаслідок геноциду українського народу, проведеного урядом СССР в 1932—1933 роках, кількість встановлених жертв у місті та Болибоках — 274 людини. Документально підтверджено участь посадових осіб Деркачівської селищної ради та Харківської міської ради у експропріації майна деркачівських селян у 1932 році .
1938 року Деркачі стали селищем міського типу з населенням у 17 тисяч осіб.
Наказ №92 по Деркачівському району обербургомістра Пляченка щодо санітарних заходів (м. Деркачі). 20 березня 1942 року
Наказ №92 по Деркачівському району обербургомістра Пляченка щодо санітарних заходів (м. Деркачі). 20 березня 1942 року
Німецька окупація Деркачів тривала 630 днів: з 21 жовтня 1941 р. по 13 серпня 1943 р. із перервою 13 лютого — 10 березня (під час подій Третьої битви за Харків).
Під час окупації Деркачі вперше стало називатися містом. Деркачівська міська управа була єдиною міською управою (нім. Dergatschi Gemeindeverwaltung), утвореною у Деркачівському районі. Староста (нім. burgermeister) почав працювати з 16 березня 1943, а секретар — з 20 березня 1943, тобто після другої окупації Деркачів. Відповідно до переліку станом на 3 липня 1943 року до штату управи входила 21 особа: бургомістр (староста), реєстратор, діловод, 2 фінансові агенти, 11 уповноважених (нім. Hausverwalter), технічний персонал. Одним з основних напрямів діяльності ДМУ було забезпечення робочою силою за вимогою районової управи та інших районних установ.
З 1943 року радянська влада без офіційного перейменування почала використовувати російську назву Дергачі.
25 липня 1977 року указом Президії Верховної Ради УРСР Дергачам був наданий статус міста.
28 вересня 2014 року у місті, паралельно з обласним центром, невідомими молодиками в масках було повалено пам’ятник Леніну.
Російське вторгнення в Україну
Упродовж російського вторгнення в Україну 2022 року місто зазнало обстрілів та руйнувань під час боїв за Харків. Місто не було окуповане, хоча його намагалися оточити, 9 березня російські війська було вибито з району навколо Дергачів. Постійні обстріли міста призвели до жертв серед його жителів. Зокрема, 12 травня будинок культури у Дергачах був обстріляний з РСЗО “Ураган”, при цьому загинули дві особи, а четверо було поранено. У наступну ж ніч з 12 на 13 травня цю будівлю було вже повністю зруйновано ракетним ударом.
